若问正使用着核苷类药物的慢乙肝病人：

而且耐药有可能排序在第一位哦！

耐药这事儿烦人呢！何止病人烦，医生也烦。谁乐见耐药嘛！

啥叫耐药？耐药是指一直使用着的并长期有效的抗微生物的药物，不能继续有效地杀灭或抑制这种微生物。就治疗乙肝而言，耐药是指乙肝病毒对核苷类药物有抗性了！

耐药分为三种情况：基因耐药、表型耐药和临床耐药。

先说基因耐药。乙肝病毒长多大个儿、有多恶毒、产多少崽、是否传染，都是由基因决定的，耐药更由基因决定。换言之，发生耐药的源头在基因，查找耐药的根本也在基因。

乙肝病毒基因组的长度约3200个碱基对（请注意“碱基”这个名词），基因组有四个读码框架，也可称为四个基因，即S、C、P和X基因。读码框架及其基因序列，就像IT工程师写的计算机程序，只不过IT用的是计算机语言，病毒用的是核苷酸罢了。计算机病毒大家不陌生吧，那就是一段计算机语言程序，与生物性的病毒有惊人的相似性。

如果在读码框架之一的P基因上“阅读”一下，就能产生出一种叫“聚合蛋白酶”的东东，它是病毒复制不可缺少的酶。现有的五种核苷类药物就是冲着病毒的P基因而去并与之牢牢结合（也可以理解为黏附）。不同的药物在P基因上的结合位点不相同，但只要被药结合了，P基因就无法启动聚合蛋白酶合成的过程，或者即使启动了却无法延伸，或无法合成对面的那条链（乙肝病毒是双链DNA病毒），结果新的病毒基因就复制不出来了，病毒就不能产崽。

问题来了：就是这个P基因，在核苷类药物的“压力”下，它会自动地把一个或几个关键的碱基偷偷地换掉，而被换掉的恰恰就是药物结合区域或附近的碱基，如此，药物就不能再黏附在P基因上了。这就如同锁钥关系，锁被换了，原先的钥匙既插不进钥匙孔，更不可能打开锁。

以上说的就是耐药基因变异，既是被药物选择出来（达尔文的选择进化）的变异，也是选择性的变异，是病毒的自我保护策略。我们把没有发生变异的病毒称为野生株，把变异的病毒称为变异株。临床上可以通过多种手段把那些变异的位点检测出来，这就是所谓“耐药基因检测”。有趣的是，在发生变异后的一定时间内，感染者体内野生株和变异株共存。由于变异株的复制能力比野生株强，若不改变抗病毒用药方案，变异株的复制就逐渐占据上风，抗病毒的效果很快就宣告失败。还有一种特殊情形：有些病人最初感染的病毒就是变异株，对药物天生耐药，这叫“预存耐药”。

再说表型耐药。这词大家很陌生，其实不懂也没关系，我少说几句。表型耐药是病毒耐药性与药物剂量之间的关系。把耐药病毒株与肝源性的细胞一起在体外培养，加入不同剂量的核苷类抗病毒药物。结果会发现，随着抗病毒药物浓度的增加，有些已经耐药的病毒株还能被抑制。受这个启发，历史上就曾有一段时间，医生会把耐拉米夫定的病人的治疗方案修改为双倍剂量的恩替卡韦，今天看来这种做法是不恰当的。后来的研究表明，这种加大剂量的疗法，在不到5年时间内就有一半人发生了对恩替卡韦的耐药，而恩替卡韦初始用药（1粒），6年内仅不到1.2%的耐药发生率，可谓得不偿失。

最后说临床耐药。没啥好说的，就是耐药了，必须更改治疗策略。

如何判断临床耐药？有人马上想到“去医院化验”；懂得多一点的人会想到“去医院检查耐药基因”。其实，对于耐药基因的常规临床检查，我不积极主张，后面叙述理由。

发生耐药的直接证据就是两个反弹：

意思是：在抗病毒治疗之后，病毒逐渐下降直至测不出来，并长时间保持不可测，但在常规监测的时候，突然间病毒又出现了，伴或不伴有生化学反弹；

意思是：在抗病毒治疗之后，转氨酶逐渐下降直至正常，并长期保持正常，但在常规监测的时候，突然间转氨酶又异常了，伴或不伴有病毒学反弹。

向大家介绍四点经验或看法：

第一，突然间病毒再现，但含量很低，比如不超过10的3次方，或者就比最低检测限高出那么一丁丁，请别着急，很可能是检验误差。类似情况经常发生，病人和家属高度紧张，不少医生也匆忙给出耐药反弹的结论。找到老缪医生，给解释了检验误差的含义，并吩咐立即换家医院复查病毒量。不出一周，“缪医生你真神”的赞誉就来了。其实也没啥神的，这就是经验积累加分析的头脑而已。不过，病毒量突然升高并超过10的4次方，甚至达到10的6次方，那就没那么幸运了，没这么“误差”的。

第二，转氨酶突然异常，先自查一下：在最近一段时间内，是否有过伤害肝脏的行为？比如喝酒、用过伤害肝脏的药物、接触过化学物质，或者近期内发大财了，都把油水发到肚子和肝脏里去了等等。须知，这些伤肝因素，没乙肝的人也会中招，何况患有乙肝。所以，也劝君莫急于下结论，还是要去看医生。

第三，病毒反弹和转氨酶反弹同时出现。很遗憾，出现这种情况应该是发生耐药了。

第四，关于耐药基因检测。请不要太当回事，测出来一大堆如天书般的耐药基因位点（见图3），对老缪医生我来说几乎没有任何指导意义。

图3.耐药检测的“天书”

理由很简单：如果你用了指南不推荐甚至直接反对的弱效和高耐药的核苷类药物，就算你还没有耐药反弹，我也会给你修改用药方案；如果你已经明确出现了病毒反弹，可选择的修改方案（挽救治疗）也就两个左右，不信你看看国际指南给我们列的那个表（见附图4），有三选一的吗？所以，那些个耐药位点能帮什么忙？

图4.病毒耐药后的挽救治疗策略

本文讲的是病毒对核苷类药物耐药的相关概念，还有其他内容请关注后续系列科普。(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com) 

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