一旦发生核苷类药物耐药，必须立即更改治疗方案。老外给取了个颇让人费解的名词，叫“救援治疗”，或“挽救治疗”（rescue therapy），分为转换（switch to）和加药（add on）两招。实际上也就是在五个药之间“加加减减”。
一部耐药史，饱含伤心泪！“重新做人”要慎重，要有理有利有据！为此，医学界做过很多探索，也走过很长一段弯路。遗憾的是，截止目前，仍有极少数人继续走在乡间的泥泞小弯路上，路在脚下，却看不到远方的美丽风景。
以耐拉米夫定为例，回望一下那些曾经走过的弯路。
弯路一
与阿德福韦重叠应用三个月后减掉拉米夫定，改为单用阿德福韦；或者不重叠而直接换为阿德福韦。岂料，阿德福韦也是个高耐药的核苷酸类药物。更改治疗方案后不久，绝大多数人又发生了耐阿德福韦，而且发生耐药的速度比初治（第一次使用核苷类抗病毒药物）单用阿德福韦者还要快。这事儿起始于2004年。好在，恩替卡韦于次年上市。
LVD：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦。
弯路二
直接停掉拉米夫定，改为两粒恩替卡韦（初治者的二倍剂量）。原以为恩替卡韦很“厉害”，加倍后会很“威风”。岂料，恩替卡韦与拉米夫定“共享”耐药位点，加倍量后耐药病毒株还是不买账。有学者在多年临床研究后发现，这种加倍恩替卡韦剂量的“挽救疗法”，在五年之后有50%的人产生了恩替卡韦基因耐药，其中一部分人很快发展为耐药。
弯路三
保留拉米夫定，加用阿德福韦。这是当年最受推崇的处理耐拉米夫定的联合疗法。实践证明，这种疗法肯定优于转换为单用阿德福韦，也优于两粒恩替卡韦。另外，在当时，这种加药方案的总药费比两粒恩替卡韦还要低。然而，非常遗憾，毕竟还是“弱加弱”，随后的再耐药仍然无法避免，厄运还将降临。
常有专家说：核苷类药物的耐药问题几乎不可避免，比如一直被视为零耐药的替诺福韦，也在2017年被证实在至少两例病人发生了耐药。不过，大家需知晓，所谓“不可避免”指的是耐药总是存在，但发生率有高低。拉米夫定5年耐药率高达70%，这个率太高，近乎“不可避免”；而恩替卡韦用药6年只有1.2%的耐药率，绝大多数用药者可以不发生耐药；替诺福韦的耐药率就更低。这也是一而再，再而三强调初始治疗时要选择高效低耐药核苷类的原因。
LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦。
耐药后“挽救治疗”的策略随着新药不断上市有些变化。专家指南提供的任何建议都是从耐药原因、药物特性、药物可及性，联合用药后身体的耐受性以及经济承受能力等诸多方面综合考虑的。
2015年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》就“挽救治疗”提出了新的建议方案，如下表。这个表，专科医生很容易看懂，病人及家属就可能云里雾里了。
老缪医生基本遵循指南看病，但又有自己的经验和见解。以下处理方案与大家分享。
很难相信，迄今还有人在单用拉米夫定，但还不得不信。
不建议：
（1）一定不主张加用阿德福韦；
（2）不建议换为两粒恩替卡韦。
建议：
（1）换为单用替诺福韦，可能有风险，有待积累经验；
（2）改为恩替卡韦加阿德福韦；
（3）改为恩替卡韦加替诺福韦。
（4）两种联合挽救治疗方案，都可以在病毒再次达到不可测之后的半年到一年，单用替诺福韦或恩替卡韦。
不得不信，迄今仍然有人初治单用阿德福韦。
不建议：
（1）一定不推荐加用拉米夫定；
（2）不建议换为替诺福韦，因为它与阿德福韦有交叉耐药可能；
（3）也不建议换为单用恩替卡韦。
建议：
立即加用恩替卡韦，联合恩替卡韦之后，可以在病毒再次检测不出后满半年到一年，单用恩替卡韦。
替比夫定的耐药性居中，初治选用者仍然为数不少。
不建议：
不主张在保留替比夫定的基础上加用阿德福韦。
建议：
（1）直接换为替诺福韦，但有待积累经验；
（2）改为恩替卡韦加阿德福韦，联合至病毒再次不可测，然后维持半年到一年，单用恩替卡韦；
（3）恩替卡韦加替诺福韦，联合至病毒再次不可测，然后维持半年到一年，单用替诺福韦。
少见但不罕见。
不建议：
（1）不建议加大恩替卡韦剂量；
（2）坚决反对加用拉米夫定或替比夫定。
建议：
（1）加用阿德福韦，但这个联合治疗方案必须长久维持，直到达到停药标准，如果达得到的话；
（2）加用替诺福韦，联合应用至病毒再次不可测，然后再持续半年到一年，单用替诺福韦。
你太不幸了，这药你也敢耐？
不建议：
不主张加用拉米夫定或替比夫定。
建议：
加用恩替卡韦，这可能是最佳选择。联合治疗后也许可以改为单用恩替卡韦。本医生还未诊治过耐替诺福韦的病例，经验不足。
最后再谈三个话题。
第一，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦，这三个药之间有所谓的“交叉耐药”，因此，无论对其中哪个药耐受了，都不能更换为其他两种之一。
第二，关于基因耐药位点的检测。现阶段不仅耐药基因位点检测技术成熟度不高，而且欠规范和统一，不主张作为耐药的常规检测项目。另外基因耐药检测结果对治疗方案的修改并不能起到太多指导作用，甚至还会让医生迷失方向。一张化验单，眼花缭乱的耐药位点，简直无法判别。
第三，关于“序贯疗法”，即从干扰素换到核苷类药物，或反之。其实这不是处理耐药的策略。干扰素治疗后无效，那就是无效，不叫耐药；如果对某种核苷类药物耐药了，试图“序贯”为干扰素，效果极为有限，我看就免了吧！
要善于将教训转化为经验，将经验提升为精华。不要让发生耐药后的抗病毒之路越走越窄。耐药后处理，看似简单的“加加减减”，实则很复杂，不仅要依靠指南，还得结合专家经验。(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com)
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