自索拉非尼出现后，靶向治疗成为肝癌领域重要的治疗方式，甚至成为了大部分肝癌患者的治疗选择。值得肯定的是，靶向药的出现显著提高了肝癌患者的疗效，患者总生存期明显提高。

然而在使用靶向药的过程中，就不得不面对另外一个严重的问题——靶向药会出现耐药。

到底什么是靶向药的耐药？耐药后又应该如何继续治疗？今天我们一起来了解一下吧！

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什么是靶向药的耐药？

首先，靶向药是通过作用于癌症细胞特殊的基因靶点来发挥作用的，不同的靶点有着相应的药物组成，就好像一把钥匙只能开一把锁，靶向药也一样。

一种靶向药作用的靶点是相对固定的，但癌细胞的突变却是“善变”的，这几个月是这种突变，那么未来几个月就可能变成另外一种突变。 

这就导致原本起效的靶向药，在面对已经发生再次突变的癌细胞的时候，往往束手无策，这就会导致原来起效的药物变得无效。临床表现上就是疾病进展，病情加重，而这种原本有效的靶向药，后来变得无效的情况，就被叫做靶向药的耐药。

通俗来说，目前判断是否耐药有两个标准：

一是原有的肿瘤病灶增大，且超过一定的范围；

二是出现了新的肿瘤病灶。二者中出现任一情况即可判断为耐药。

因此，靶向药的耐药并不是靶向药无效了，而是癌细胞发生了改变，“锁”变了，那原来的“钥匙”自然也就不能再打开这把“锁”了。

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靶向药耐药有什么临床症状？

上面我们讲到，靶向药耐药以后，就意味着这类靶向药对于患者来说，当下不再生效，再吃这类靶向药相当于做无用功。

那么一般患者就会出现如疾病进展、病情反复、患者体感变差等症状；而一般在临床表现中就是：肿瘤变大或变多、出现复发转移、肿瘤标志物升高、肝肾功能变差等等。

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警惕肝癌耐药的两个误区

1.甲胎蛋白升高就是耐药了？

经常有患者提问说：“复查后，甲胎蛋白AFP明显升高了，但肿瘤轻微缩小，是不是耐药了呢？”

我们都知道，肿瘤标志物是反映肿瘤发生发展及治疗效果的监测指标，能够对于疗效判断、预后评估、肿瘤的复发及转移等情况作为辅助的参考。 

但是肿瘤标志物单次的小幅波动没有太大的临床意义，因为肿瘤标志物有时候会出现一些假阳性和假阴性的现象，需要根据连续的、动态的变化趋势作为具体的判断依据。

肿瘤标志物的升高也不能直接等同于药物耐药。另外，单纯通过肿瘤标志物监测病情也是十分不稳妥的，还需要结合影像学检查，共同判断治疗效果。

当肝癌患者出现甲胎蛋白升高时，不要过度紧张，而出现了持续性的AFP升高时，需要警惕疾病进展，及时配合影像学检查确定病情。

2.靶向药副作用减少就是耐药了？

有些患者会出现这样的疑惑：我吃靶向药后一点副作用都没有产生，是不是这个药对我没有效果呢？

靶向药与副作用之间到底存在何种密切关联呢？实际上，两者并没有绝对的联系。 

一种药物常有多方面的作用，既有治疗目的的作用也并存有非治疗目的的作用，非治疗目的的作用包含药物的副作用。但药物副作用的出现是存在个体差异的，对于某些患者来说，可能吃仑伐替尼后会出现腹泻的症状，而另一些的患者出现的是手指脱皮的症状。

这就像人体的过敏反应，有些人会对酒精过敏，有些人对芒果过敏，都是因个体而不同存在的。

靶向药副作用的出现有着不确定性和非必然性，也无法以此作为靶向药是否起效的依据。

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肝癌靶向药耐药以后，应该怎么办？

针对靶向药耐药以后的处理，目前主要有以下几种治疗方案：

1.更换靶向药物

这是目前最为常用的治疗手段之一。某一类靶向药出现耐药以后，但不代表患者对于其他类型的靶向药也耐药。

尽管肝癌的靶点很少能被利用起来，但目前肝癌的靶向药也有自己独特的靶点，如索拉非尼的作用靶点为KIT、FLT-3、RET、VEGFR等；仑伐替尼的作用靶点为VEGFR等；瑞戈非尼的作用靶点为VEGF受体1-3、KIT、RET、FGFR2等。尽管会有重合，但药物都有自己独特的靶点。

因此，在肝癌患者中，一种靶向药耐药以后，也可以选择其他类型的靶向药。2022年版《原发性肝癌诊疗指南》中，将瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、卡博替尼列为肝癌靶向药耐药以后的后续靶向治疗药物[1]。

2.接受免疫治疗

除了选择靶向药以外，肝癌患者也可以选择免疫治疗。

毕竟免疫治疗作用于免疫微环境，和肿瘤细胞的突变类型关系不大，仅仅和PD-1或者PD-L1的基因表达有关，只要PD-1或者PD-L1的基因表达符合免疫治疗的条件，那么对于出现耐药以后的患者来讲，就可以进行免疫治疗。

目前，2022版《原发性肝癌诊疗指南》中，将替雷利珠、卡瑞利珠单抗作为肝癌二线治疗的免疫单药推荐[1]。

3.尝试联合治疗

单药治疗效果不好的肝癌患者也可以考虑进行联合治疗。就像“钥匙打不开这把锁，加点辅助工具说不定就可以打开了”。肿瘤耐药后的治疗也是如此。

既然单药治疗效果差，那么就可以试一下联合治疗方案。或许能获得很好的治疗效果。

可能有些患者要问了，为什么联合治疗的效果就更好呢？这是因为很多药物之间都具有协同作用，在一起使用能获得“1+1＞2”的效果。

如仑伐替尼、索拉非尼等属于抗血管生成类靶向药，可以“修剪”肿瘤细胞内部的血管走向，使之正常化，打破肿瘤外部的壁垒，开启通往肿瘤内部各个位置的“血管大门”，这样就利于其他药物进入血管内部，更好的发挥其杀灭肿瘤的作用，这样就起到了“1+1＞2”的效果。

目前靶向联合局部治疗、双免疫、免疫联合化疗等联合治疗方案也是肝癌患者耐药以后可供选择的方案。

总结

对于靶向药的耐药后处理，目前已经有了一套完善且行之有效的针对性治疗方案。大家可以根据自身的身体状态、经济条件、病情等，在医生的指导下进行合理的选择，往往也能获得很好的治疗效果。

总之，耐药后的处理方案很多，适合自己的才是最好的！

参考来源

[1]原发性肝癌诊疗指南（2022年版).临床肝胆病杂志，2022,38（2）：319-320.

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