器官移植患者，怎么吃能确保免疫抑制剂药效稳定？

器官移植术后需要长期服用环孢素、他克莫司等免疫抑制剂预防排斥反应，这些药物需要定期监测血药浓度。血药浓度不仅会受到药物和药物相互作用的影响，还会受到药物和食物相互作用的影响。器官移植患者该怎么吃？哪些食物会对免疫抑制剂药效有影响？请听北京友谊医院药学部临床药师来进行讲解。

药物的代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系，其中细胞色素P450 3A4（CYP3A4）参与了50%左右的药物代谢。此外，药物转运蛋白如P糖蛋白（P-gp）在药物代谢和转运中也起着重要作用。环孢素、他克莫司为CYP3A4和P-gp的底物，环孢素还是CYP3A4和P-gp的弱抑制剂，由于一些食物也是这些代谢酶或转运体的抑制剂或底物，也会影响药效。因此，器官移植术后服用环孢素、他克莫司的患者在选择以下食物和水果时需谨慎，以免影响药物的血药浓度。

 高脂肪餐 

高脂饮食会降低他克莫司的吸收，高脂肪、油炸食品影响最为明显。故建议患者服用他克莫司的时间可固定在餐前或餐后空腹时（餐前1小时或餐后2小时），每日2次服药应间隔12小时。建议患者尽量固定用餐时间，根据用餐时间调整用药时间。环孢素目前多为乳化型，受食物的影响较小，可不考虑进餐时间的影响，但也应固定时间服药，避免漏服。

 葡萄柚（红心西柚） 

葡萄柚即西柚，它是柚子和甜橙的杂交品种，有研究表明摄入200ml葡萄柚汁可使他克莫司浓度提高约3倍；葡萄柚汁可将环孢素的谷浓度升高77%，而且抑制作用可持续长达3天。导致这种现象的原因是由于葡萄柚中含有较多的呋喃香豆素，该成分为肝药酶CYP3A4和P-gp的抑制剂，无论食用葡萄柚果肉还是果汁都会使环孢素、他克莫司等的血药浓度显著升高，因此，应避免食用葡萄柚。

 其他柚子 

白心柚子与葡萄柚是近亲，葡萄柚与柚子的同源性为70.4%。它也含有葡萄柚中存在的呋喃香豆素，但含量较葡萄柚低，也可抑制CYP3A和外排转运体。有案例报道仅服用不到100g的柚子，他克莫司血药浓度就增加了约2倍。临床研究表明，单次饮用250g柚子汁可显著提高环孢素的生物利用度。因此，建议服用环孢素、他克莫司的患者避免大量食用白心柚子，密切监测血药浓度。

 橘子或橙子 

甜橙为柚子和柑橘的杂交品种，单次饮用250ml鲜榨橙汁或橘子汁对环孢素一般无显著影响，但爱媛橙（Beni Madonna）与克莱门汀小柑橘除外。爱媛橙可能通过抑制CYP3A4或P-gp来增加他克莫司的血药浓度。克莱门汀小柑橘为甜橙和柑橘的杂交种，与葡萄柚的同源性为16.7%，同样对CYP3A4有抑制作用，故不建议大量食用。

 紫葡萄汁、红葡萄酒 

葡萄中含有白藜芦醇，可能诱导肠道P-gp的活性，对CYP3A的作用尚存在争议。研究发现单次饮用200ml紫葡萄汁可使环孢素的吸收下降30%；同样研究发现饮用红葡萄酒也可降低环孢素的吸收。为了避免血液中的环孢素水平低于治疗窗，应避免将环孢素与紫葡萄汁或红葡萄酒共同摄入，二者之间至少间隔2小时。

 蔓越莓 

有案例报道患者服用他克莫司期间服用蔓越莓提取物胶囊（1000mg，每日2次）导致他克莫司血药浓度降低，停用蔓越莓提取物胶囊后，他克莫司血药浓度恢复至正常范围内。另外一项对照研究表明，单次饮用240ml蔓越莓汁对环孢素的浓度无显著影响。考虑蔓越莓提取物胶囊的含量可能远高于蔓越莓汁，建议服用环孢素、他克莫司的患者避免长期大量食用蔓越莓或服用其相关制剂。

 石榴汁、番石榴 

石榴汁含有两种细胞色素P450抑制剂：槲皮素和鞣花酸。研究表明单次饮用500ml石榴汁对环孢素的口服生物利用度没有显著影响，但有报道1例心脏移植受者食用浓缩石榴汁冰棍致使他克莫司浓度显著升高。番石榴中也含有较高的槲皮素，有案例报道连续10天每日食用1-2个番石榴致使环孢素的血药浓度升高72.0%，考虑个体差异以及石榴的品种差异，建议尽量少量食用，监测药物浓度。

 生姜汁、姜黄 

动物试验表明，生姜汁、姜黄粉均可增加大鼠口服他克莫司的生物利用度。姜黄含有姜黄素，姜黄素可改变CYP3A和P-gp的表达和功能，有报道1例肝移植患者连续10天，每天服用姜黄粉15匙导致他克莫司浓度升高了3倍，并引发急性肾损伤。与他克莫司相反，生姜汁可降低大鼠口服环孢素的吸收。建议避免大量食用生姜汁或姜黄粉。

 绿茶、洋甘菊茶 

绿茶中含有的儿茶酚和没食子儿茶素-3-没食子酸酯可以抑制CYP3A4和P-gp的活性。有研究表明绿茶不影响环孢素血药浓度水平，而且对环孢素诱导的肾损伤有保护作用。但对于器官移植患者来说，免疫抑制剂与茶一起服用可能是不利的。一位他克莫司低代谢基因型的肾移植患者，饮用1L绿茶后，他克莫司的血药浓度从9.4 ng/mL升高至17.6 ng/mL，并在停止饮用绿茶的12天后才趋于正常。洋甘菊茶对CYP3A4有抑制作用，导致环孢素浓度升高。有案例报道肾移植患者服用环孢素期间，经常饮用洋甘菊茶，血药浓度维持在正常范围内，在停止饮用洋甘菊茶后，环孢素的浓度降至原水平的1/3。故建议避免大量或长期饮用绿茶和洋甘菊茶。

总结

总之，对于免疫抑制剂与食物的相互作用目前研究还不够充分和全面，在器官移植术后，除了避免上述提到的食物或饮品一次性大量摄入或长期摄入外，大部分食物和水果都是可以吃的，保证饮食多样均衡、合理搭配。

参考文献：

[1] Zhai XY, Chen CY, Xu X, et al. Marked change in blood tacrolimus concentration levels due to grapefruit in a renal transplant patient[J]. J Clin Pharm Ther, 2019, 44(5): 819-822.

[2] Chen M, Shu-yi Zhou SY, Fabriaga E, et al. Food-drug interactions precipitated by fruit juices other than grapefruit juice: An update review[J]. J Food Drug Anal, 2018,  26(2S): S61-S71.

[3] 林良沫, 黄春新. 番石榴致环孢素血药浓度升高患者的药学监护[J]. 中国医院用药评价与分析, 2015, 15(8): 1117-1119. 

作者：西药剂科 主管药师 肾移植专业临床药师 郭明星

审核专家：西药剂科 主任药师 崔向丽

（医学科普具有普适性，如有个性化需求，建议您就诊咨询。）

本文转载自首都医科大学附属北京友谊医院肝脏移植中心“首都新肝论坛”。转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。