乙肝病毒耐药，是有缘有故的。要问缘由，老缪医生总结了四点：

现在，听我一一道来。

达尔文的进化论告诉我们：适者生存。

乙肝病毒也听到了这话。耐药，是乙肝病毒进化机制的一种表现形式。常言道：哪里有压迫哪里就有反抗。呵！病人朋友你是不是很纳闷，甚至被激怒了：可恶的乙肝病毒，在我肝里吃喝拉撒不算，还让我肝发炎、纤维化、硬化、衰竭，甚至癌变，我请你滚粗去，你还觉得“被压迫”了？还要“反抗”了？真是岂有此理！

是的，真有此理！

想当初，你不把体内的病毒当外人，与它们和平共处十几甚至几十年，病毒的日子过得一直挺舒坦，你也看似太平无事。后来你突然认清阶级敌人反人类的本质，它们一直在悄悄地吞噬你，让你循着可怕的三部曲走下去。于是你启动了免疫系统的反击机制，试图驱赶病毒。这对病毒而言，叫做免疫压力。遗憾的是，绝大多数慢乙肝病人的免疫系统玩不过乙肝病毒，甚至有自毁居家和家居者，比如由免疫激活后过度应答导致的肝衰竭，也未能成功保卫好疆土。进而你借助外来援兵，用了核苷类抗病毒药物，以抑制疯狂复制的乙肝病毒。这对病毒来讲，叫做环境选择压力。面对双重压力，病毒通过变异的方式来应对，那些成功变异的病毒就被“选择”出来了，原先有效的药物就不再对它们有抑制效用了。此时，变异的病毒再次疯狂复制，其破坏能力和狰狞面目比野生病毒株还要强、还要可怕。

病毒赢了，药物败了，病人也输了。

既让人无奈也很有趣的是，乙肝病毒却是个有缺陷的家伙，而所谓缺陷恰恰是它的优势。大家可还记得，若干年前有个电视节目叫做“拷贝不走样”，看过的人都知道，每一场拷贝赛中，最后一个参与拷贝者的“走样”总是让人捧腹，这也正是这个节目的魅力所在。乙肝病毒在自我复制（拷贝）的过程中，缺乏自我矫正功能，拷贝会大大地走样，这对它自身而言却不见得是坏事，当然也不会让我们觉得好笑，但这却足以让病毒洋洋自得。乙肝病毒在产每一个崽的时候都有可能发生变异，频率是每个核苷酸平均变异2.1×10的负4次方。反过来描述可能更容易被理解：在病毒的每一个复制周期中，参与复制的21000个核苷酸（位点）中可产生一个变异。这种变异与人体的免疫压力和药物选择压力毫无关系，属于自然变异。如果这种变异恰恰发生在我们早已熟悉并为之厌烦的那些耐药基因位点上，那也同样产生耐药了。所以，“变异是必然的”，也可由此得到部分解释。不过，这与预存耐药不完全是一回事。预存耐药，主要的指一个慢乙肝患者最初感染的病毒株就是变异的，但也可能与天然变异有关。

从这种必然性看，我们是不是玩不过病毒呀？还真是！

核苷类药物并非一把锐利的刀，它不可能一刀砍下就让病毒碎尸万段、万劫不复，它（们）只能“黏附”在乙肝病毒P基因链的几个碱基位点上，从而阻碍病毒基因的启动、延伸或负链的形成，最终使得病毒的崽子们越来越少，并趋向于零。

问题又来了：

老缪医生给出的这些问号，足以让你泄气了不是？不得不说，这些问号都的确是现有药物可能的缺陷，这些缺陷最终都可能成为病毒耐药变异的突破口。所以有专家就说了：

只要是核苷类药物，病毒变异就难以避免，变异只是个时间问题。

这话也许有失偏颇，毕竟抗病毒这事儿并不是核苷类药物在孤军作战，机体免疫功能还是在协同着的嘛！同时，派遣战斗力强的部队，并指挥有方，也可以让耐药成为偶发事件的嘛！比如恩替卡韦的6年耐药发生率仅1.2%左右；替诺福韦的耐药问题在上市后9年才被韩国学者提出。

提两件事情：

1.核苷类药物有强弱之分，如同打战的军队，不同核苷类药物的战斗力还真没有可比性。全球各大处理慢乙肝的专家指南，从多方面采集了药物临床数据，简单粗暴地把现有的核苷类药物分类为“高效、低耐药”和“弱效、高耐药”，这一正一反，差别可就大了去喽！

2.抗病毒药物“黏附”的是肝细胞浆内的病毒基因，却无法触及躲在细胞核内的乙肝病毒cccDNA，这也为病毒耐药创造了时空条件。我的学生赵克开主任带领师弟师妹们研究发现，某些病人的肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA也存在耐药变异，而且其与肝细胞浆或血液里的病毒变异位点竟然不同！情何以堪！

“选用”是两个动词：选药和用药。

医药科学家真不容易，在自1998年至今的30年时间里，已经开发了至少6种核苷类抗病毒药物，在中国正式上市的有5种之多。

国际上包括世界卫生组织、欧洲肝病协会、美国肝病学会、亚太肝病学会等几个重要的学术机构，定期组织全球或地域专家，根据最新循证医学证据，制定或修订慢乙肝处理指南。自2007年的指南开始，就明确提出，初始抗乙肝病毒治疗要选择“强效、低耐药”的核苷类药物，每次修订的更新版本，也都延续既往，不停地向感染和肝病医生灌输“一线用药”的观点。自2008年替诺福韦上市之后，恩替卡韦和替诺福韦（还包括干扰素）一直被推荐为“一线”、“首选”或“优选”的药物，同时还旗帜鲜明地“不推荐”或“不建议”首选拉米夫定、阿德福韦和替比夫定单药治疗，因为这三种药物不仅弱效而且耐药性高。中华医学会感染病学分会和肝病学分会在2005、2010和2015年，也先后修订过三版《慢性乙型肝炎防治指南》，本人有幸作为专家之一，参与了前两版的起草。不过，我国指南直至2015版才明确了该用什么和不该用什么药。

专家指南的建议告诉我们，如果初次抗病毒时选择了弱效和高耐药的拉米夫定、阿德福韦或替比夫定单药治疗，耐药发生率会比较高，甚至很高，比如拉米夫定五年耐药发生率超过70%，

 LVM：拉米夫定；ADV：阿德福韦；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦。最近韩国医生报道了两例病人耐TDF。

老缪医生诊治过使用拉米夫定10和13年后还耐药的病例。发生耐药了，是药物的“责任”，也是选择者和推荐者的认知问题。不可否认，我国不少地区还属于发展中国家的“发展中地区”，从药物可及性以及经济承受能力看，欠发达地区的病人因恩替卡韦和替诺福韦的价格相对较高而求助那些“表现”并不好但价廉的药物，也可以理解。然而，劝我的读者朋友们学会算账：若选了耐药性高的药物，一旦发生耐药就得更改方案，而更改后的方案必须是“贵”的药物，而且大多数情况下要二药联合，可见药费会更高。而在调整方案中需要不断地检验和检查、不断地看医生以观察疗效，因此还要误时误工误学、还会不断地使用各种交通工具等，这些额外的间接费用你计算过吗？另外，由此给病人及家属带来的精神压力恐怕还无法用金钱损失来衡量；更不可忽视的是，还要“计量”耐药相关的肝病复发所带来的伤害；还有更糟糕的是，一旦发生耐药，就会增加后续多药耐药的风险，案例和教训并不少见。可谓一步错，步步错啊！

顺便说两句，

疾病治疗学上，针对病人用药行为的三个字“依从性”很重要，它的基本意思是“是否遵医嘱”，但要比后者复杂。老缪医生一旦遇到用“好药”还耐药的病人，一定会如同大侦探般细细盘问，其中，依从性是我必究的问题。

我把常见的依从性不良的行为归纳为如下类型：

一是三天打鱼两天晒网型

这是典型的无知型，尤其是在那些已经获得有效抑制病毒复制的人，他们认为病毒都阴性了，偶尔用药“压一阵子”就可以了，无需天天服用。

二是稀里糊涂粗心大意型

与第一型不同，这类人往往在工作和生活中也不太细致，吃药抗病毒的重要性固然知晓，但就是容易忘事儿，经常吃了上顿忘了下顿。有的人一个月忘记几次，有些人一周忘记几次。这特别多见于30岁以内的年轻小伙子们。

三是自作主张自以为是型

这些伙计竟然胆大妄为不经医生同意就停药，或者自行改药，比如换“便宜”的药；或者自行更改服药节律，比如由原来的每天一次每次一粒，改为隔天甚至每三天吃一粒，还言之凿凿，曰之“慢慢适应”。

四是朝三暮四东拉西扯型

此类病人多属于关注乙肝过度，天天上网查资料，自以为很懂，而且还在若干个微信群里与病友成天交流心得体会。他们往往吃着恩替卡韦，想着替诺福韦，或反之；用着核苷类药物，想着干扰素，或反之；服着国产仿制药，想着进口药，或反之。

还有其他依从性不良的情形，比如每天服药的时间不固定，今天7点吃，明天10点服；有些药物要空胃服用（如恩替卡韦）却在餐后下肚；少数人为了省钱，从“地下渠道”购药，买来的药物仅有医院门诊药房零售价的一半还不到，怎么就能信得过？ 

也有非依从性因素与耐药发生有关，比如机体未充分免疫激活，内在的主动性和积极性不高，过早启动抗病毒治疗容易耐药；因为某种疾病使用了免疫抑制剂，或原本就患有免疫功能低下的疾病，自身免疫控制病毒不给力；体质指数严重超标，肝脏油腻有加，药物进入肝细胞内“打油漂”，效能大打折扣；基础病毒量太高，比如病毒DNA达到或超过每毫升10的9次方国际单位，即使符合抗病毒的条件，但治疗后发生耐药的机会也会比病毒量相对低的人更高。还有一个少有人参与争议的问题：身材过大、体型过宽、体重过高的乙肝病人的药物使用量是否应该增加？比如某人净体重超过120公斤，他每天使用着一粒0.5mg的恩替卡韦或一粒300mg的替诺福韦，其抗病毒效果能与体重120多斤的老缪医生相比吗？耐药发生概率不会更高吗？我的答案是肯定的。但是迄今，全世界无论在哪个国家，无论什么肤色的人种，清一色或混一色地每人每天服用一粒。我曾对此有过疑惑，请教过专家，被告知“三期临床试验证明，这个统一剂量的治疗效果与体重无关”。我没能被说服，所以对那些体重如我二倍的朋友，我要与他们商量加大用药剂量。 

以上种种，都是导致病毒耐药的直接或间接因素。道理很简单：尽管乙肝病毒被抑制了，但也仅仅是被抑制了而已，血液里测不出病毒，不代表肝脏里病毒消失了；肝细胞浆里没了病毒，不代表肝细胞核里的cccDNA也消除了。

用打仗来形容一下：我军里应外合，鏖战3～6个月，终于把数百万之众的敌军的有生力量歼灭，但还剩下一个班的敌兵与我军打游击，此时最需要我军继续采用高压态势，全面封锁，切断其一切供应，让残余分子慢慢耗竭。然敌军亡我之心不死，一直负隅顽抗、伺机反扑，我军稍有松懈，敌军就会强化训练、招兵买马、改头换面（变异），即使是一个班的残余兵力，其短期内扩军和毁坏能力也完全不同以往。于是病毒含量飙升了！前功尽弃了！我们就得重新布置兵力，新的战争重新开始。须知，新一轮较量比最初的战役难多了。

以上是满满的负能量？你若这样理解就错了。本文旨在追根求源，只要找到耐药的源头污水，我们就能治理它，就能最大限度地避免耐药。(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com) 

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