图 1：真菌细胞结构

真菌属于真核细胞，有核孔复合物，胞浆中有细胞骨架微丝及各种细胞器。

1. 细胞壁

细胞壁主要物质为碳水化合物，包括一些晶状物质，如α- 葡聚糖、几丁质、β-(1,3) 葡聚糖联合的 N- 乙酰糖胺聚合物。其它如甘露聚糖等。

（几丁质：真菌荧光染色的主要成分；甘露聚糖 -GM 实验主要用于曲霉的血清学检测）

2.细胞膜

包括磷脂、麦角固醇、葡聚糖合成酶等。

1.麦角固醇的合成

唑类和多烯类抗真菌药物通过影响麦角固醇起到抗真菌作用。（麦角固醇的合成见图 2）

图 2：麦角固醇的合成及抗真菌药物作用

2.唑类作用机制

麦角固醇是很多真菌的细胞膜甾醇的主要成分。通过抑制 14α- 固醇去甲基酶（羊毛甾醇去甲基酶），这是一种真菌细胞色素 P450（cytochrome P450, CYP）依赖酶，唑类药物使细胞膜的麦角固醇不能正常合成，损伤真菌细胞膜，导致真菌死亡。

图 3 唑类药物化学式

14α- 去甲基酶位点与唑类药物的结构主要影响了药物与靶酶的亲和性，对一些真菌种类，唑类可产生交叉耐药。伊曲康唑和泊沙康唑延长的非极性侧链加强了与 14α- 去甲基酶的结合，所以抗菌谱也更宽。伏立康唑是氟康唑的衍生物，但其结构上有一个α-0-methyl group，所以可以抗曲霉和其他丝状真菌。

三唑类药物耐药主要由于 14α- 去甲基酶上与唑类结合位点的改变（azole binding pocket of 14α-demethylase），氟康唑耐药与 MDR1 外排泵的过表达外有关，外排泵 CDR1 及 CDR2 可使唑类交叉耐药。克柔念珠菌对氟康唑的天然耐药与药物和 14α- 去甲基酶的结合受损有关，而新的唑类加强了这种结合。光滑念珠菌对氟康唑耐药通常是外排泵过表达的结果，因此，经常产生唑类的交叉耐药。

3.特比萘芬作用机制：

与唑类相似，特比萘芬抑制角鲨烯环氧化酶来抑制麦角固醇的合成，特比萘芬主要分布在皮肤和甲床中，而血药浓度相对较低，一般用于甲癣和皮肤真菌病。

4.两性霉素 B 作用机制：

AMB 直接和麦角固醇结合形成复合体，并形成孔道，导致细胞内物质外泄。两性霉素 B 对麦角固醇丰富的细胞膜以及胆固醇丰富的细胞膜（哺乳动物及人）均有影响，所以可造成毒副作用，比如在肾脏富集，造成肾损伤。两性霉素 B 也可以使促炎细胞因子释放，导致输注过程的发热，寒颤。两性霉素 B 含脂复合制剂可减少肾脏分布，毒副作用减轻。AMB 临床耐药罕见，固醇类的替代以及产生中和酶来耐受氧损伤是 AMB 天然耐药及获得性耐药的主要机制。

5.棘白菌素作用机制：

棘白菌素作用于真菌细胞壁，通过抑制β-(1,3)-d- 葡聚糖合成酶来抑制细胞壁主要结构之一的β-(1,3)-d- 葡聚糖的合成发挥作用。细胞壁中β-1,3-d- 葡聚糖合成过程及酶的表达主要决定了棘白菌素的抗真菌谱。棘白菌素对念珠菌属及曲霉菌属有较好活性。耐药罕见，「热点」地带 FKS1 及 FKS2 突变导致的β-(1,3)-d- 葡聚糖合成酶的主要催化亚基改变可导致棘白菌素作用降低，MICs 升高以及治疗失败。

6.氟胞嘧啶：

氟胞嘧啶经胞嘧啶透酶进入真菌细胞，经胞嘧啶脱氨酶代谢为氟尿嘧啶，代替尿嘧啶导致真菌 RNA 的错误编码。然而，肠道菌群也可以把 5- 氟胞嘧啶转变为 5- 氟尿嘧啶，导致恶心、呕吐、腹泻以及骨髓抑制等不良反应。而胞嘧啶透酶、胞嘧啶脱氨酶突变容易发生，所以氟胞嘧啶一般仅用于联合治疗。

图 4. 系统性抗真菌药物作用机制示意图

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