一、核苷类药物的抗病毒作用

1998年拉米夫定的研发成功并上市是肝病领域的里程碑事件，是乙肝抗病毒治疗的重大突破，随后几年间阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的依次上市，更是为乙肝的治疗带来巨大的希望。核苷类药抗病毒作用是肯定的，以各大指南推荐的一线药物恩替卡韦和替诺福韦为例，来自恩替卡韦（博路定）Ⅲ期临床研究表明，664例慢乙肝初治患者在接受96周的治疗后，有617例患者（93%）HBV DNA降至不可测水平（<300 copies/mL）^[1]。恩替卡韦（博路定）也是我国首个被批准用于<12岁儿童乙肝患者的核苷类药物。国外一项随机双盲多中心的Ⅲ期临床试验研究显示，恩替卡韦（博路定）治疗2岁至<18岁初治患者，48周和96周时分别有49%和64%的患者HBV DNA降至50IU/ml以下，HBeAg血清学转换率分别为24%和37%。同时安全性良好，对儿童的生长发育无影响^[2]。

有关替诺福韦（韦瑞德）的两项随机双盲多中心III期临床研究（102和103研究）提示，250例HBeAg阴性患者和176例HBeAg阳性初治患者接受替诺福韦（韦瑞德）治疗，其病毒学应答率（HBVDNA<400copies/mL），48周时HBeAg阴性患者为96%，HBeAg阳性患者为76%；192周时HBeAg阴性患者84%，HBeAg阳性患者为68%^[3]

核苷类药物抗病毒的机制是通过抑制HBV DNA聚合酶的活性来阻断病毒的复制，因药物与病毒聚合酶的核苷结构具有高度相似性，故可竞争性地与病毒聚合酶结合，从而降低酶活性，终止病毒DNA链的延长^[4]。

二、核苷类药物面临的问题和困惑

核苷类药物面临的主要问题是，耐药、副作用和停药后复发。

乙肝病毒对核苷类药物耐药是绝对的，不耐药是相对的，耐药的原因是病毒在外界的压力下形成的基因变异。耐药率最高的是拉米夫定，次之是替比夫定，恩替卡韦和替诺福韦耐药率最低。有些药物因耐药位点相同，可出现交叉耐药。恩替卡韦与其他核苷类药物不同的是，病毒必须同时出现3个以上的变异位点方可耐药，故有“高屏障低耐药”一说^[5]。

核苷类药物的主要副作用有血清肌酸激酶升高、肾功能损害、钙磷代谢障碍和乳酸性酸中毒等。目前关注的焦点是肾损害和钙磷代谢障碍所引起的骨质减少，其主要发生在长期服用阿德福韦或替诺福韦的患者^[6-7]。因在前期研发中发现恩替卡韦（博路定）有对小鼠致癌性的阳性结果，故在恩替卡韦（博路定）上市之初，曾有“是否会增加人体肿瘤发生”的担忧，但最近公布的历时十年覆盖全球12,522例患者的REALM研究表明，恩替卡韦（博路定）不增加肿瘤的发生，也不增加神经肌肉和骨骼等药物相关严重不良事件的风险，其安全性优于其他抗病毒药物^[8]。在早先针对拉米法定耐药的AI463056随机双盲研究中，提示每日1mg的恩替卡韦（博路定）也是安全的^[9]。

停药后复发是所有核苷类药物的共性问题。核苷类药物并不能作用于共价闭式环状DNA（ccc DNA）。cccDNA是HBV一个独特的复合中间体，其在肝细胞核内能够持续产生稳定的子代而不受细胞分裂的影响。这种现象贯穿于慢性乙肝的整个过程中，甚至当患者的血清HBV DNA消失后仍存在。HBV能否彻底消灭取决于cccDNA在治疗中的自然耗竭，这就是乙肝抗病毒长期性和艰巨性原因之所在，也是停药后复发的重要原因^[10]。核苷类药物抗病毒治疗是一个漫长的过程，e抗原阳性患者总疗程应在4年以上，当出现e抗原/e抗体转换后仍需巩固治疗3年以上方可停药；e抗原阴性患者，疗程不确定，指南推荐应在表面抗原消失后，至少再巩固治疗1.5年以上方可停药；肝硬化患者应终身抗病毒治疗^[4]。

三、核苷类药物的选择建议

乙肝抗病毒疗效优良与否，和药物的选择有关。在选择药物时，我们应把药物的安全性和疗效放在第一位，以指南为指导，在核苷类药物中尽可能选择强效低耐药的一线药物，即：恩替卡韦或替诺福韦。在药物的安全性方面，应重点关注副作用和致畸性。当患者有肾功能不全或潜在危险因素时、或当患者有钙磷代谢障碍或老年时，应选择无肾毒性、对钙磷代谢无影响的恩替卡韦；当患者有生育要求或已经妊娠时应选择妊娠B级药替诺福韦；当患者出现耐药时，要注意药物之间的交叉耐药。

随着一些原研药保护期的结束，我国仿制药的研发进入一个新阶段。为了保证仿制药的质量，国家于2012年就开始启动了仿制药的“一致性评价”工作，一致性评价是指仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平^[11]。一致性评价为仿制药的安全性和疗效提供了监督和保证，但也从另一个侧面说明了仿制药与原研药之间确实存在差距。原研药的某些生产工艺仍受到专利保护，不可侵犯，仿制药在原辅料质量和质控管理等方面也都需要不断改进和提高。另外需要注意的是，生物等效性并不等同于临床等效性^[12]。所以，具体到是选择原研药还是仿制药，医生应与患者充分沟通。在药物的选择中医生应起主导作用，当患者经济条件比较宽裕时，可考虑选择进口的原研药；如果患者经济条件一般、而要选择仿制药时，则至少应考虑药物是否通过“一致性评价”。