2018-07-04
国际肝病
肝胆相照
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肝硬化合并感染的流行病学
基于食管胃底静脉曲张、腹水、出血和脓毒血症等并发症，有研究者将肝硬化分为五期，随着分期增加，患者的死亡率逐渐增加，5期为合并脓毒血症，患者的1年死亡率>60%。
2013年3月~2018年3月，本院肝病科收治437例肝硬化或慢加急性肝衰竭合并感染患者，主要包括支气管/肺感染（46.2%）、腹膜炎/胸膜炎（22.6%）和胆囊炎/胆管炎（10.7%）等。
自发性细菌性腹膜炎（SBP）是肝硬化的常见并发症，有研究表明，门诊和住院肝硬化患者的SBP发生率分别为1.5%-3.5%和10%，发生SBP的危险因素包括：严重肝硬化（Child C级）、腹水蛋白水平较低（<10 g/L）、胃肠道出血和既往SBP病史，其中，有SBP病史患者1年内的SBP复发率高达70%。
自发性细菌性腹膜炎的诊断
肝硬化SBP的诊断主要基于症状、体征和实验室检查。我国《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》指出，SBP的主要症状和体征包括：①急性腹膜炎：腹痛、腹部压痛或反跳痛，腹肌张力增大，呕吐、腹泻或肠梗阻；②全身炎症反应综合征（SIRS）的表现：发热或体温不升、寒战、心动过速、呼吸急促；③无明显诱因肝功能恶化；④肝性脑病；⑤休克；⑥顽固性腹水或对利尿剂突发无反应或肾功能衰竭；⑦急性胃肠道出血。
主要实验室检查包括：①腹水中性粒细胞（PMN）计数≥0.25×109/L；②腹水细菌培养阳性；③降钙素原（PCT）>0.5 ng/mL，排除其他部位感染。此外，有研究表明，联合检测PMN（≥ 0.25×109/L）及腹水乳铁蛋白（>242 ng/mL）诊断SBP的灵敏度和特异度分别为96%和97%。
2018年EASL指南推荐：所有肝硬化腹水患者均应在入院时及时进行诊断性腹腔穿刺，以除外SBP；伴发胃肠道出血、休克、发热或其他全身炎症表现、肝/肾功能恶化、肝性脑病患者，应进行诊断性腹腔穿刺；SBP的诊断基于腹水PMN计数>0.25×109/L；尽管腹水培养阳性不是SBP诊断的先决条件，但应该进行培养，以指导抗生素治疗；在开始抗生素治疗前，可疑SBP患者应进行血培养。
肝硬化合并SBP的诊断注意事项：大量腹水、脾亢、应用抗生素后或患者长期卧床腹水中细胞沉淀时，腹水PMN减低，用于诊断SBP的灵敏度下降，需结合全身表现综合判断；肝硬化腹水合并结核性腹膜炎早期，PMN可能升高，需根据有无其他部位结核、结核中毒症状及抗生素疗效等综合分析，必要时行腹腔镜检查。
炎症因子也可用于肝硬化合并感染的辅助判断：C反应蛋白（CRP）≥10 ng/mL，提示肝硬化合并隐匿性感染；PCT用于诊断肝硬化合并菌血症的灵敏度和特异度均高达95%；联合检测CRP和PCT与单独检测CRP相比，诊断SBP的灵敏度增加10%。
一项研究表明，肝硬化患者血液和腹水检出多重耐药菌的总体比例分别高达38.6%（64/166）和49%（25/51），主要包括产超广谱β内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯杆菌属以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。另有一项研究也证实肝硬化患者常见培养出上述耐药菌。
失代偿肝硬化晚期、机体免疫功能极度低下和应用大量广谱抗生素造成菌群失调，为发生真菌性腹膜炎的危险因素。对于抗菌治疗无效的发热、未能证实病原菌的长期发热、鹅口疮、脓毒血症不典型的感染症状、长时间低血压（收缩压< 80 mmHg），且对扩容复苏无反应等情况，应该考虑合并真菌性腹膜炎的可能。血清β-葡聚糖抗原检测（G试验）和血清半乳苷露聚糖检测（GM试验）用于诊断真菌感染的灵敏度和特异度均达80%以上。
出现以下任何2条临床表现或实验室异常，考虑为重症SBP：①高热、寒颤，体温＞39.5℃；②感染性休克；③急性呼吸窘迫综合征；④不明原因急性肾损伤3期；⑤外周血白细胞（WBC）计数>10×109/L，PCT > 2 ng/mL。
57%-70%的肝硬化合并感染患者出现典型SIRS的表现：体温>38℃或≤36℃，心率≥90次/分，呼吸频率≥20次/分或动脉低碳酸血症（PaCO2 ≤4.3 kPa/32 mmHg），WBC计数≥12×109/L或≤4×109/L，未成熟PMN>10%。
自发性细菌性腹膜炎的治疗
在放腹水、补充白蛋白和利尿治疗基础上，应用抗生素治疗。
2018年EASL指南推荐：一经诊断SBP，立即经验性静脉使用抗生素治疗；参照环境（院内/社区获得）、当地细菌耐药谱和感染严重程度，选择抗生素；依据所培养细菌的药物敏感性，降级使用抗菌素，以减少耐药性选择压力；治疗48小时后，应行第二次腹腔穿刺，监测抗菌治疗效果；如48小时内临床症状及体征恶化和（或）腹水PMN计数增加或未明显减少（至少25%），则应怀疑一线抗生素治疗失败；若治疗有效，疗程至少5~7天。
我国指南推荐：无近期应用β-内酰胺类抗菌药物的轻中度社区获得性SBP患者，首选三代头孢类抗菌药物；未使用氟喹诺酮类药物者，可单用氟喹诺酮类药物；医院环境和（或）近期应用β-内酰胺类抗菌药物的SBP患者，应根据药敏试验或选择以碳青酶烯类为基础的经验性抗感染治疗；腹水PMN计数<0.25×109/L，伴感染症状或腹部疼痛、压痛，也应接受经验性抗感染治疗。
特利加压素联合人血白蛋白、三代头孢类抗菌药物治疗，可以显著提高肝硬化SBP住院患者的生存率。
自发性细菌性腹膜炎的预防
肠道菌群移位是肝硬化SBP的主要发病机制，可以应用诺氟沙星、利福昔明等抗菌药物、益生菌或粪菌移植控制肠道细菌过度繁殖，应用肠动力药物、保护肠道屏障和改善免疫功能等治疗。
2018年EASL指南推荐：Child-Pugh评分≥9且血清胆红素≥3 mg/dL，肾功能受损或低钠血症、腹水蛋白<15 g/L的患者应用诺氟沙星一级预防（400 mg/d）。SBP恢复患者应用诺氟沙星预防性治疗，并且应该考虑肝移植。我国指南推荐，利福昔明可预防SBP反复发生。
研究表明，腹水蛋白<15 g/L的肝硬化患者应用诺氟沙星或环丙沙星预防性治疗，可以有效减少SBP发生，提高生存率。
结语
合并感染使肝硬化患者的死亡率显著增加，SBP是肝硬化的常见并发症，诊断主要基于症状、体征和腹水PMN计数>0.25×109/L等实验室检查。及时应用安全有效的抗菌药物治疗，可以降低SBP患者的病死率。对于腹水蛋白<15 g/L的患者以及SBP恢复患者，应用诺氟沙星等预防性治疗，可以有效减少SBP发生。
专家简介
南月敏
河北医科大学第三医院中西医结合肝病科主任，主任医师，二级教授，博士生导师，享受“国务院政府特殊津贴”专家、“河北省省管优秀专家”、“河北省高层次人才帮带专家”，兼任中华医学会肝病学分会副主任委员、中国中西医结合医师协会肝病专家委员会副主任委员、中国民族医药学会肝病学分会/传染病学分会常务理事、中国医疗保健国际交流促进会肝胆专业委员会委员、中华医学生物免疫学会理事会理事、中国肝炎防治基金会第四届理事会专家委员会委员等，从事肝脏疾病、感染病学的临床及教学工作三十余年。获省部级及市厅级课题25项，河北省科技进步奖7项，市厅级科技进步奖9项，发表SCI、中华系列及核心期刊论文一百五十余篇，主编及参编著作10部。
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