遗传缺陷是儿童期肝病的重要病因，临床表现是诊断遗传性肝病的重要线索。本文根据临床特征对较为常见的遗传性肝病进行归类介绍，以期早期明确病因，尽早针对性治疗。 

转氨酶升高是遗传性肝病最常见就诊原因，常见病因包括肝豆状核变性及糖原累积病，此外尚需考虑遗传性果糖不耐症、纤维蛋白原贮积症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症等。 

1. 肝豆状核变性：又称Wilson病，呈常染色体隐性遗传，由于ATP7B基因变异导致过量的铜沉积在肝脏、神经、肾脏、角膜等组织，从而出现相关的表现，其中年幼患者多以肝病就诊。肝脏表现形式多样，年幼儿童多无症状，因体检发现转氨酶升高就诊；也可因急慢性肝炎、急性肝衰竭或各种肝硬化并发症等就诊。神经精神症状多见于年长儿，神经症状主要为锥体外系表现，精神异常可表现为学习能力下降、人格改变、易激惹等。角膜色素环（K-F环）是本病的特征之一，表现为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，多见于年长者，尤其是神经型和急性肝衰竭起病病例，在7岁以下患儿检出率非常低。其他表现包括肾脏损伤、心肌损伤、肌病及皮肤损伤等。对于病因不明的肝病，尤其是有神经或精神症状者应考虑本病。血清铜蓝蛋白降低和（或）24h尿铜升高有助于诊断。铜蓝蛋白明显降低（低于正常下限的二分之一），结合体内铜过多证据（K-F环阳性或24h尿铜明显升高）即可临床确诊。肝穿刺常见肝硬化或纤维化背景下的脂肪变性。基因检测已成为重要的确诊手段，大部分病例可发现ATP7B基因复合杂合或纯合致病变异。本病使用铜螯合剂和（或）锌剂治疗多可长期无病生存。 

2. 肝糖原累积病（GSD）：是1组参与糖原合成或分解过程的酶障碍而引起的先天性糖代谢异常疾病。根据致病基因不同，目前已知15种类型。其中Ⅰa、Ⅰb、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、0型以肝脏受累为主，Ⅲ型可同时累及肝脏和肌肉。除Ⅸa型外，本病多数类型呈常染色体隐性遗传。累及肝脏的GSD主要表现为低血糖、肝功能异常和肝肿大，常合并高脂血症、高乳酸血症、高尿酸血症等。肝糖原累积病以Ⅰa型最常见，由G6PC基因变异所致，多在3~6月龄出现症状，表现为腹部膨隆、生长落后及匀称型矮小，部分因偶尔发现转氨酶升高，部分因严重低血糖或酸中毒就诊。本病其他表现包括鼻衄、腹泻、肾脏受累。GSDⅠb型除GSDⅠa型的表现外，还有中性粒细胞减少和（或）功能障碍。GSDⅢ型低血糖程度较轻，常有肌肉受累，肌酶升高。GSDⅥ型和Ⅸ型患者临床表型相对较轻。临床上对不明原因的肝功能异常合并肝大，一定要考虑到本病可能。肝GSD有特征性的肝脏组织学表现，但最终明确型别主要靠基因检测。除Ⅳ型外，肝GSD通过饮食治疗，症状多可获得明显改善。 

胆汁淤积是婴儿期肝病的主要表现，其中约1/3由遗传缺陷引起，常见的包括希特林缺陷病、胆汁酸合成障碍、阿拉杰里综合征及家族性肝内胆汁淤积症，此外还应考虑先天性囊性纤维化肝病、线粒体肝病等。 

1. 希特林缺陷病：由编码希特林蛋白的SLC25A13基因变异引起，呈常染色体隐性遗传。临床上有两种主要表型：新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）和成人型瓜氨酸血症Ⅱ型（CTLN2）。NICCD常在生后3个月内起病，表现为结合胆红素升高的黄疸，可伴有肝肿大、肝功能损伤和肝脏脂肪变性。在使用无乳糖、添加中链甘油三酯的配方后，症状多在1岁内消失。之后许多患儿表现有较强的饮食偏好，喜欢蛋、肉等高蛋白高脂食物。此外可有多种非特异的表现，包括消瘦、生长发育迟缓等。CTLN2的发病年龄在11～79岁，特点为反复发作的高氨血症及肝性脑病，以往多死于进展性脑水肿。对于肝内胆汁淤积患儿，伴有天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶比值明显升高、低蛋白血症、低血糖、凝血功能异常等要高度怀疑NICCD。不明原因的高氨血症，喜食高蛋白食物，要考虑CTLN2。血氨基酸谱检查有助于发现NICCD和CTLN2患儿，但最终靠检测SLC25A13基因确诊。该病确诊后需要尽早饮食干预，且避免静脉使用果糖和高浓度葡萄糖，多可实现长期无症状生存。 

2. 先天性胆汁酸合成障碍（BASD）：多属于常染色体隐性遗传，由胆固醇转变成胆汁酸过程中的酶缺陷所致。其所致肝病往往以婴儿胆汁淤积症起病，表现为黄疸和肝脾肿大，常有脂肪泻、佝偻病、生长发育迟缓。实验室检查表现为高胆红素血症、转氨酶升高、脂溶性维生素缺乏，但血清谷氨酰转肽酶（GGT）正常。3β-羟基-C27-类固醇脱氢酶或异构酶缺陷是最常见的肝脏受累的BASD，致病基因是HSD3B7，发病年龄3月龄至26岁不等，多数在3岁以前发病，可合并肾脏囊肿。δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷致病基因是AKR1D1，多表现为严重的新生儿肝功能衰竭，严重的凝血功能障碍。氧固醇7α-羟化酶缺陷致病基因是CYP7B1，多在新生儿期因严重肝功能衰竭死亡。固醇27羟化酶缺陷又称脑腱黄瘤病，致病基因是CYP27A1，新近发现也可引起严重新生儿胆汁淤积症，部分可自发缓解，也可表现为幼年性白内障和慢性腹泻，后期可引起进行性神经系统功能障碍，最终导致死亡。对于不明原因的低GGT胆汁淤积症，如果总胆汁酸不高，或升高程度和结合胆红素升高不成比例，要考虑到本病可能。进一步分型需要血和尿胆汁酸谱精细分析结合基因检测确诊。本病确诊后需要终身初级胆汁酸（胆酸或鹅去氧胆酸）替代治疗，多可获得长期无病生存。 

3. 阿拉杰里综合征（AGS）：是一种累及多系统的常染色体显性遗传病。94%～95%由JAG1基因变异引起，2%～4%由NOTCH2基因变异引起。肝脏表现为不同程度的胆汁淤积，瘙痒往往是突出表现。可有严重高胆固醇血症，严重者出现多发黄瘤。心脏杂音是本病第二常见体征，杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉狭窄引起。外周肺动脉狭窄可单独发生，也可合并心内异常，包括法洛四联症、室间隔缺损等。面部特征为前额突出、眼窝深陷伴眼距中度增宽、尖下颌等。此外，33%～87%的患儿可出现蝶形椎骨，56%～95%的患儿可见角膜后胚胎环，20%～73%的患儿可见肾脏异常，包括孤立肾、异位肾、小型肾、单侧肾、双侧多囊肾等。肝组织活检有小叶间胆管缺乏是本病的重要特征。经典的诊断标准为肝内小叶间胆管缺乏的基础上，具有慢性胆汁淤积、心脏杂音、蝶形椎骨、角膜后胚胎环、特殊面容、肾脏异常等6个主要标准的3个或以上；如果没有小叶间胆管缺乏，符合4个或以上主要标准也可诊断。如果已知有JAG1或NOTCH2基因变异或阳性家族史时，2个主要标准通常即可确诊。肝衰竭、心力衰竭和颅内出血是AGS的3大主要死因。本病应定期随访，做好对症治疗。 

4. 家族性肝内胆汁淤积症：是一组常染色体隐性遗传病，以肝内胆汁淤积为主要表现。本病临床上多表现为连续的疾病谱，严重型即为进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC），以持续性黄疸伴瘙痒为特征，瘙痒严重者影响生活质量，最终发展为肝纤维化、肝硬化和肝功能衰竭。根据致病基因不同，可分为1～6型，分别由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4及MYO5B基因变异导致。多数PFIC患儿身材矮小，可出现维生素D缺乏性佝偻病、维生素K缺乏性出血、维生素E缺乏性神经肌肉功能异常等。此外PFIC1可有复发性胰腺炎、腹泻、感音神经性听力损伤、慢性咳嗽或喘息、甲状腺功能低下，PFIC2及PFIC3可有胆结石且发生肿瘤的风险明显增加，而PFIC4和PFIC6可伴有耳聋等。除PFIC3型为高GGT外，其他5型均表现为低GGT胆汁淤积。临床上对于不明原因的慢性肝内胆汁淤积症要考虑到PFIC。血清GGT水平正常的胆汁淤积患儿几乎均由基因缺陷引起；血清GGT升高者，需考虑PFIC3。肝活检及肝外表现有利于鉴别不同型别，但最终确诊靠基因检测。 

1. 单纯胆红素升高：单纯胆红素升高而转氨酶及胆汁酸水平正常，无其他肝脏病理体征，常提示胆红素代谢障碍。表现为非结合胆红素升高者多由编码葡萄糖醛酸转移酶的UGT1A1基因变异引起，根据胆红素升高程度等可分为Gilbert或Crigler-Najjar综合征，但实际上是一个疾病连续的表型。本病一般不需要特别的治疗，光疗控制血总胆红素不超过200μmol/L即可；如果光疗不能控制，可考虑肝移植或肝细胞移植。表现为结合胆红素为主的胆红素代谢障碍包括Rotor综合征和Dubin-Johnson综合征。Rotor综合征由SLCO1B1及SLCO1B3双基因变异，Dubin-Johnson综合征由ABCC2基因变异引起。两种综合征均不需要治疗，不影响寿命。 

2. 单纯胆汁酸升高：持续性的单纯高胆汁酸血症，而胆红素及转氨酶等正常，在我国多因SLC10A1基因编码的钠-牛磺胆酸共转运多肽缺陷所致。从目前的知识，本病对身体没有明显影响，不需要治疗。 

综上所述，遗传性肝病表现多样，需要全面细致的病史采集及查体，从常规肝功能试验中寻找线索，必要时其他辅助检查和基因检测明确诊断。明确诊断后可针对病因给予特异性的处理，或避免不必要的治疗，从而改善患者预后，提高生活质量。

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