2018年11月9日，全球肝病领域最具影响力的年度盛会——美国肝病研究协会（AASLD）年会在旧金山隆重上演。大会汇聚全球上万名专家学者、临床医生，共同探讨各类肝脏疾病在临床、基础及转化医学等方面的最新进展。精彩内容，快来随小编一睹为快！

关注“慢加急肝衰竭进展中感染的角色“

2018年欧洲终末期肝病并发症处理中重点仍然放在了对合并感染的处理。这次AASLD在抗菌药物板块重点邀请欧洲的Salvatore Piano教授讲述了感染的类型与抗菌药物的临床应用。

2018年AASLD日程安排

从中我们可以看出，近年来全球耐多药和泛耐药菌的感染逐步上升，特备是ESBL菌在社区感染中比例也逐步提高。这是对头孢菌素作为首选经验性用药的重大挑战。Piano教授基于这一特点设计了超广谱抗菌药物（碳青霉烯类与达托霉素联合应用）与第三代头孢菌素（头孢他啶）在终末期肝病合并感染中应用，指出在重症患者（可通过SEPSIS 3.0对器官功能评估来选择）中应用广谱抗菌药物联合作为经验性用药的依据，也由此修改了重肝合并感染抗菌药物使用的指南意见。但是，随之而来的抗菌药物过度使用的风险也必须引起高度重视，如何选择合适的病人以及及早根据临床微生物药敏结果进行降阶梯治疗至关重要。

欧洲2014年指南意见

改变国际指南的一项研究

Round in MICU:重症医学理念引进肝衰竭救治

这是近年来在慢加急肝衰竭患者中感染是如何助力疾病进展最为完整的一次系统讲演，从菌群改变与移位（微生态学）、宿主免疫应答中感染对疾病发展是如何助力的机制，到如何将重症医学新理念引入重症肝病合并感染的控制中、细菌耐药谱的改变以及抗菌药物经验性应用理念更换的临床证据，还有就是关于预防性使用抗菌药物的支持与反对，以及对新抗菌药物临床使用的评价。如果这一切还不能满足你对会议内容的兴趣的话，那么我告诉你这些内容如果是以一个病例开始，而且讲述这个病例的是欧洲ACLF（慢加急肝衰竭）的大牛Jalan 教授的话，你就会知道EASL终末期肝病合并感染的内容是怎样来的。

来自伦敦大学学院的Rajiv Jalan教授，现任JOH主编

Jalan 教授以一个急性肝衰竭的病例诠释了肝衰竭中您可能会关注的所有热点：比如说：乙酰半胱氨酸的作用、肝性脑病的干预、血浆置换的作用、预后评分在肝脏移植中的作用以及肝移植的预后。如果在一个病例中展现了所有的内容，你会在美国AASLD会议上知道欧洲的指南是如何产生的，当然Jalan教授也非常谦卑地表达了自己在AASLD大会上演讲的荣耀。总结他的主要观点就是：急性肝衰竭的早期诊断和状况评估非常重要，乙酰半胱氨酸在救治药物（特别是对乙酰氨基酚）引起的肝衰竭很有用（国内还没有药物），血浆置换对急性肝衰竭有价值而且提倡早期应用（国际上一直有争议，美国比较保守，中国比较积极），与肝脏移植的沟通和及时肝脏移植是重要的救治支撑手段。

Jalan教授精彩演绎肝衰竭救治中重症医学新理念

HBV活动的两面性

ALT升高往往被视为乙肝活动的标志。肝功能出现波动的结果可以走向免疫控制（好的一面），也可能导致病情进展甚至肝衰竭（坏的一面）。如何从快慢线乙肝自然史与免疫学角度理解“好”与“坏”，并制定最为合理的治疗策略？

Anna S. Lok 教授提出了临床区分“好”的乙肝活动与“坏”的活动实际上是基于对疾病的深刻理解，需要从免疫学、病毒学以及宿主与病毒的相互作用等因素予以分析。

免疫调控药物（如干扰素）使用后或者停药后乙肝活动可以是好的表现，进一步获得血清学转换与免疫控制。而临床长期控制病毒中并不出现活动，也未必没有好的结局。Janssen教授则指出在核苷类似物停药后出现复发的结局也有不同，部分患者复发后促进了乙肝的免疫控制，但部分患者则出现肝衰竭，关键是把握两者的区别。Lok教授直接用表格区分两者差异：

HBV活动的“好”与“坏”

其实，乙肝活动（往往表现为肝功能异常）无所谓好坏，只是宿主对病毒复制出现了免疫学应答，应答的强度与结局一直处于动态之中，好的乙肝活动不急于干预（抗病毒治疗），如果有向坏的方向发展的趋势时再给予干预也不迟。临床医生犹如手中抱有一个水晶球，深刻把握发病机制、判断疾病状态、把控疾病发展方向才是高手所为。

临床医生手中带有魔法的水晶球

乙肝病毒携带者怀孕期抗病毒治疗争议

中国学者在乙肝母婴传播阻断研究方面的工作居于国际前列。佑安医院段钟平教授发表在新英格兰医学杂志的替诺福韦孕后期干预阻断母婴传播的研究是循证医学证据高且富有临床指导意义的前瞻性研究；南方医院侯金林教授在全国推广的“小贝壳”计划更是造福无数乙肝携带孕期妇女。按理说在终末期高病毒载量孕妇的抗病毒预防性治疗是没有争议的问题。但是在泰国完成的另外一项前瞻性随机对照临床研究也随后发表在新英格兰医学杂志上，却指出预防性干预的意义不大。为什么高级别临床研究得出的结论有如此大的差异呢？

中国仅常规免疫干预组母婴传播率18%，泰国只有2%，如果药物再行干预的下调幅度不大且没有统计学差异

从这里可以看出，两者差异主要是泰国人民的对照组结果太好了，用传统的产后疫苗干预就已经把母婴传播控制在2%以下，你说泰国人民是不是没有很大的动力非要在孕后期进行抗病毒治疗还要面临停药后乙肝活动的风险呢？

为什么高级别的临床研究会产生这样大的差异呢？各位看官还得看研究设计中干预方式的差异。泰国研究对疫苗接种计划进行了的改进，首先是传统的产后三针（WHO推荐）改为五针（泰国），产后第一针的注射中位时间是产后1.2小时内，中国是6小时（WHO建议12小时内）。非常积极的疫苗预防接种计划有可能带来了更好的非药物干预结果。

中泰两国产后乙肝疫苗对比

即便如此，全球的各大指南还是认为按照目前的全球疫苗计划，建议在高病毒载量患者的孕后期给予母婴阻断治疗的。今后除非有另外的高级别临床研究，对疫苗接种方案进行前瞻性的对照观察才能改变目前的推荐意见。

国际指南对于高病毒载量患者孕后期阻断母婴传播的建议

一个不仅仅困扰中国人的问题：脂肪肝真的是病吗？

美国每3个人中有一个是单纯性脂肪肝。但是如果把这些人都列为病人似乎难以接受。中国的学者对脂肪肝的重视由来已久，但是像美国这样把脂肪肝列为肝病防控战略，各大药厂将脂肪肝治疗新药列为抗HCV治疗与抗HBV治疗后的重大研发计划，确实是中国专家和中国药厂未能充分认同的。

按照斯坦福大学Mindie H Nguyen 团队对全美大数据的分析看，全美近年来肝病的疾病负担是上升的，但是病毒性肝炎的疾病负担却在不断下降，同时脂肪肝及其相关性肝病的疾病负担上升。这些数据提示脂肪肝将会是未来最为重要的肝病类型之一，从而直接导致美国各大药厂纷纷转向脂肪肝新药的研发。

关于脂肪肝是否需要治疗，甚至是不是可以认为是一种疾病，北卡大学的Barritt 教授作了全面的介绍。

1.脂肪肝一旦进展为肝脏性肝炎与肝纤维化则死亡率显著上升

2.脂肪肝不是一个孤立的疾病，疾病进展的风险很明确：疾病进展的高危因素包括：中心性肥胖，高血压，血脂异常，2型糖尿病，代谢综合征，老龄等。ALT来评价脂肪肝严重程度并不靠谱，需要更多的评价方法。根据这些高危因素设计的无创检测指标可以在临床上对脂肪肝的严重程度进行评价。

3.在这些无创评价指标中，我们可以看到年龄、体质指数（BMI）、糖尿病、AST/ALT、血小板等指标可以用于综合评价脂肪肝的严重程度。此外，肝脏硬度检测、磁共振等无创新设备也有很好的评估价值。当然肝穿刺是评价脂肪性肝炎和纤维化程度最佳的方法，往往成为是否需要开展药物性治疗的标志。

4.AASLD观点：脂肪肝是系统性疾病，要同时考虑代谢、心血管、肝病严重程度等因素进行系统性治疗，而改变生活方式的非药物治疗永远不能被忽略。只有确诊为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）才考虑药物性治疗，比如pioglizazone （吡格列酮）只有在肝穿刺证实为NASH时才能使用，不合并糖尿病但是确诊是NASH则可以考虑用维生素E，其他GLP-1激动剂、UCDA和omega 2脂肪酸不能作为NAFLD的特异性治疗方案。

乙肝领域新药研发比拼

新一代的抗乙肝直接作用药物靶点全在这里了，少说至少有六大类的药物研究进入了临床试验。

核心蛋白变构调节剂（CpAM）

具有强大抗病毒作用的新一类直接作用药物

单药不成类。核苷类药物一直是直接作用药物（Direct Acting Agents, DAA）中的重要药物，但是在慢乙肝治疗中很少提到该药是DAA。随着新作用机制的直接抗病毒药物，核心蛋白变构调节剂（CpAM）走向临床，抗HBV的DAA越来越多，开始逐渐成为抗HBV治疗的一大类药物。

该类药物的机制在于阻止病毒核心蛋白的成熟，进而抑制病毒衣壳的形成，病毒从cccDNA转录为前基因组RNA后不能和病毒核心蛋白结合形成完整的病毒颗粒，进而HBV RNA被裂解，不能完成后续的逆转录、病毒翻译等过程。因而核心蛋白不能合成不仅仅影响到病毒的包装，从功能上也对病毒生活史的多个环节进行了抑制，并最终可能抑制cccDNA 的形成。

随着抗病毒药物研发领域激烈竞争的逐步推进，犹如奥林匹克运动会的比赛一样，抑制病毒衣壳形成的核心蛋白变构调节剂（CpAM）领域的相关研究目前跑到了最前面，竞争也最为激烈。

此次会议有两项研究完成了 1b 临床研究。两项研究分别是香港大学袁孟峰教授和法国著名乙肝大咖 Zoulim教授，两项研究当前阶段只是观察了28天，已经观察到对HBV DNA的显著降低，但是后续的HBV RNA和 HBsAg 抑制作用还需要更多的数据来呈现（2期临床试验的任务）。

香港大学袁孟峰教授展现衣壳合成抑制剂ABI-H0731四周治疗效果

从上图可以看到，ABI-H0731不同剂量组对HBV DNA的降低可达到2-3个log，对病毒复制的抑制作用非常强大。

法国Zoulim教授展现衣壳合成抑制剂 JNJ-56136379

JNJ-56136379不同剂量组对HBV DNA的降低达到2-3个log，对病毒的抑制作用同样非常强大。

两项研究目前均显示了较好的病毒抑制作用，但是对于表面抗原的抑制作用可能需要更多时间来观察。下一阶段2期临床试验的比赛马上要开始，竞争将趋向白热化，除了对HBV DNA的降低外，对HBsAg的降低作用，以及能否实现临床治愈（HBsAg消失）和停药后维持应答的比例如何将作为判断当前衣壳抑制剂的主要指标。

新型免疫调节剂

实现免疫控制新路径？

干扰素在抗病毒领域的作用已经有很长的时间。但是干扰素需要注射给药、不良反应较多以及应答率相对较低等原因而未能在临床得以广泛应用。宿主在天然免疫应答过程中能产生包括干扰素在内的一系列抗病毒免疫应答。如果能在天然免疫的上游激活特异性的炎症通路，能否获得新的宿主介导免疫治疗（Host Direct Therapy, HDT）呢。科学家是这么想的，创造了一系列激活天然免疫的药物，其中Toll样受体激动剂类别的药物（TLR-7）和RIG-1 激动剂是在这场竞赛中跑到最前面的。

本次大会上香港大学袁孟峰教授报道了新一类的天然免疫激动剂RIG-1激动剂的1b临床研究。

RIG-1 的双通道作用：促进自身干扰素的分泌，和HBV RNA结合抑制病毒复制体形成从而抑制病毒逆转录复制环节。

RIG-1的双通道效应

机制再好，关键还是看临床研究，RIG-1的1b临床研究，显示出既对HBV DNA的抑制作用（下降1个log，抑制作用弱于衣壳抑制剂），又有清除抗原的免疫应答作用（表面抗原下降1个log左右）。该研究结果超过了前期TLR-7激动剂。

RIG-1对HBV DNA和HBV RNA的影响

RIG-1的作用尽管还不是太强，但是已经显示出新一代免疫调节剂的功效，这对HDT这一大类药物的作用是一个重要的信心提振。但是从降病毒作用而言相对较弱，相信今后联合其他直接抗病毒作用药物将是其唯一的出路。

RNA干扰制剂与治疗性疫苗再战江湖

自从去年一大类新药的临床试验遭受滑铁卢后，人们对于RNA干扰和治疗性疫苗的临床作用一直心存疑虑。本次美肝会我们看到的是这场竞赛中暂时落败的两大类药物（RNA干扰，治疗性疫苗）整装出发，从动物试验开始重头再来。治疗策略是通过RNA干扰技术清除病毒抗原，降低抗原血症之后，再应用治疗性疫苗重建特异性免疫。动物试验的结果令人欣喜，不仅仅病毒抗原水平显著下降，治疗性疫苗注射后能够维持病毒复制不复发。

但是诚如业内专家所言，为什么研发新药如此困难，原因是人毕竟不是小鼠。我们等待这两大类从领跑到掉队，现在整装再战的新药能够再进一步的人体临床研究中获得更好的结果。

除了以上研究外，还有一些以壁报形式报道的临床进展，如新型的RNA干扰制剂等，特别是国内牛俊奇团队也在会议上对最新药物研究的进展做了报道。

真正的未来是我们的年轻人

在美国旧金山举行的2018年美国肝病年会，国内一大批年轻学者开始登上国际舞台。尤其值得骄傲的是南方医科大学南方医院李咏茵博士荣获early career investigator awards in basic science。李咏茵博士的主题报告《IL-21 receptor signaling is essential for control of hepatocellar carcinoma growth and immunological memory for tumor challenge》主要研究了IL-21在肝癌发生发展过程中作用。该研究通过GSE数据库发现低水平IL-21与肝癌患者低生存率和高复发率有关；然后通过肝癌小鼠模型证明IL-21R信号通路通过增加肿瘤中T细胞、NK细胞和NKT细胞的活性及功能，减低肿瘤内免疫抑制性细胞(MDSCs和调节性T细胞)的聚集，在肿瘤记忆性免疫应答和维持全身免疫系统平衡中发挥关键作用，从而抑制肝癌生长这一研究成果提示，IL-21有可能成为优化肝癌免疫治疗的新策略。

南方医科大学南方医院李咏茵博士获奖

在此次国际会议上，国内多个团队的研究成果在大会上得到交流。北大魏来教授团队的系列丙型肝炎研究，华山医院张文宏教授团队关于HBV RNA在肝细胞内自然史与剪切机制的研究，牛俊奇教授的新药开发研究等，均显示了中国作为国际肝病研究的主力军，借助国内丰富的临床资源和优良平台，在肝病的临床和基础研究领域取得的成果越来越受到国际学术界的关注和重视，相信不远的将来中国肝病学者会在国际肝病学术界发出更强的声音！(肝胆相照-肝胆病在线公共服务平台www.igandan.com)